有不同的观点认为，FDA不应该在去年7月很快就恢复Juno的JCAR015临床试验。不过纽约大学Perlmutter癌症中心的免疫治疗专家Jeffrey Weber则认为：FDA是非常谨慎的，并充分意识到CAR-T细胞存在的问题。但另一方面，Pleith说：FDA必须意识到，这么快就恢复临床试验是有问题的。他预测FDA将来应该会更加谨慎。【Nature Biotech新年社论】尽管Juno已死、但CAR-T继续前行。

                撰文丨博生吉细胞治疗

责编丨刀刀

CD19-CAR-T细胞疗法或者CD19/CD3双特异性抗体（blinatumomab）药物在靶向治疗患有CD19+淋巴瘤和白血病的患者中已经表现出显著的抗肿瘤活性。然而，CD19表达阴性导致的免疫逃逸已经成为这类新型治疗中出现耐药性的主要模式，特别是对于急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者而言。其中，剪接变体、点突变和谱系转换被描述为CD19-免疫逃逸机制的主要因素（见下图）。

然而，由于临床上并没有观察到CD19分子的完全缺失或是基因沉默，因此越来越多的观点认为免疫治疗逃逸的主要机制很可能与CD19信号通路在B细胞恶性肿瘤中的关键作用有关。

由德国科学家Mascha Binder领导的研究小组，在最新的《Blood》杂志上发表文章，阐述了他们发现的靶向CD19分子的免疫治疗逃逸关键机制。在他们的文章中，研究人员描述了4名发生CD19-复发的B细胞ALL（B-ALL）患者。所有这些患者都维持着纯粹的B-ALL表型，因此排除了髓系转化的可能性。

其中1名患者，他们进行了详细的分析以阐明免疫逃避的机制。在该患者中，CD19基因没有发生任何突变，并且能够检测到全长的完整的CD19 mRNA，排除了发生剪接变体的可能性。在流式细胞术分析中，这名患者的ALL细胞发现缺乏CD81和CD21的表达，而两种分子是在B细胞的细胞表面上与CD19和CD225形成B细胞共同受体复合物的主要成份。 

CD81属于跨膜4超家族成员，也称为四次跨膜蛋白超家族。它表达广泛，并在受体信号传导、细胞粘附和肌管维持中发挥着作用。此外，它是人类丙型肝炎病毒进入肝细胞的受体。人类中的CD81缺陷的症状主要表现为体液免疫缺陷，也就是常见的可变免疫缺陷类型6。在CD81敲除小鼠中的研究发现CD81与rER中的CD19具有相互作用，并且对CD19转运至细胞表面是至关重要的因素。因此，当研究人员检查了患者CD19的糖基化状态时，发现这名患者的CD19糖基化不完全，表明这个案例中CD19-免疫逃逸的原因来自于CD81表达的缺失，从而导致ER和/或者高尔基体中的CD19出现转运和/或者成熟缺陷。不过需要更详细的研究来找出CD81表达缺失的机制，因为研究人员没有观察到CD81基因出现表达突变或转录沉默。

目前，不能排除有另一种基因的表达缺陷也参与了CD19-的免疫逃逸，因为CD19- 的ALL母细胞中缺乏CD81和CD21的表达，而患有CD81缺陷的患者其B细胞上仅出现CD21表达水平的轻微减少。

在过继性T细胞治疗或者多肽疫苗接种后出现的免疫逃逸情形也发生在Epstein-Barr病毒阳性淋巴瘤、黑素瘤或者胶质细胞瘤的临床报道中，突显出需要诱导出针对更广泛范围的抗原的免疫应答来防止免疫逃避。例如，用含有表达具有不同特异性的CAR-T细胞、或者双特异CAR-T细胞、甚至三特异性抗体的方式来预防免疫逃逸的发生。然而，仅仅依赖于输注的多特异性T细胞产物或抗体药物的策略可能将我们置于Achilles的尴尬境地，根据Zeno的悖论，Achilles从来都无法追赶上乌龟。因此，将工程化的T细胞产物或抗体改造成为可以有效诱导抗原和/或表位扩展的思路似乎是克服这种困境的颇具吸引力的策略，因为这将诱导针对癌症的更广泛、但是无偏倚的免疫应答。事实上，一些研究已经表明过继转移的抗原特异性T细胞可以诱导抗原/表位扩散，虽然这些技术还需要进一步优化。

总之，Binder小组的发现补充了B细胞恶性肿瘤如何逃避CD19靶向治疗的研究成果。这样的研究对于理解CD19免疫逃逸的生物学机制至关重要，并且具有巨大的实用价值。例如，根据Binder团队的发现，开发CD19/CD81或CD19/CD21双重靶向方法来规避CD19-免疫逃逸的想法应该是不可取的。

来源：博生吉细胞治疗