一、前言
自1546年德国科学家萃取琥珀酸以来，其在生物及化学方面的作用得到了科研界的广泛关注。琥珀酸作为三羧酸循环的一个中间代谢产物，其在能量及物质代谢中的作用得到了深入而广泛的研究及探索。然而，近年来其在代谢以外的作用得到了越来越广泛的关注，如炎症级联反应及促进肿瘤发生等方面的作用。最近的研究显示，琥珀酸在肿瘤的发生及发展中并不是一个冷眼的旁观者或者无辜的受害者，而是积极的参与者，甚至是始作俑者。
越来越多的研究深入揭示了琥珀酸在代谢以外的广泛作用及影响，例如活性氧(ROS)的产生、低氧诱导因子(HIF)的激活及稳定、GPR91受体的激动以及下游的级联反应。琥珀酸脱氢酶(SDH)的基因突变已被证实在很多遗传性或者散发性肿瘤中存在，例如胃癌、大肠癌、卵巢癌、乳腺癌以及肾癌等。
那么，琥珀酸是如何影响肿瘤的发生及发展的呢？是否可以针对机制研究提出更多有效的针对性的靶向治疗方案呢？
二、琥珀酸在三羧酸循环及其以外的作用有哪些？
琥珀酸是三羧酸循环的中间代谢产物，在琥珀酸脱氢酶的作用下可以转化为延胡索酸，其在代谢中的作用主要有呼吸链电子传、底物水平磷酸化、酮体利用、血红素代谢以及衣康酸的代谢等等。
图一：线粒体呼吸链模式图
近来，随着肿瘤组织中琥珀酸浓度的异常增高逐渐被证实，引发了科学家们对于其在肿瘤组织的来源及作用等产生了浓厚的兴趣及深入的探讨。琥珀酸被描述为“表观遗传的黑客”，因其能够抑制DNA和组蛋白的脱甲基酶，从而导致肿瘤组织基因稳定性的改变，促进肿瘤的发生和发展。有报道称，肿瘤组织中肿瘤坏死因子相关蛋白1(TRAP1)可以通过抑制琥珀酸脱氢酶的活性来促进肿瘤生长。
三、导致肿瘤组织中琥珀酸浓度升高的因素有哪些呢？
正如前文所述，很多遗传性或者散发性肿瘤都被证实发现琥珀酸水平的异常升高。首先，作为琥珀酸代谢的关键酶，任何原因导致的琥珀酸脱氢酶活性降低或者基因突变都会引起组织琥珀酸浓度的升高。琥珀酸脱氢酶需要FAD+和NAD+作为辅助因子，然而肿瘤组织中正是因呼吸链功能障碍而导致这种辅助因子的缺乏，因此琥珀酸脱氢酶的功能障碍及突变是导致琥珀酸水平升高的首要原因。其次，因TRAP1具有抑制琥珀酸脱氢酶的作用，且已证实其在肿瘤组织中表达增高，因此TRAP1的高表达是引起琥珀酸升高的另外一个因素。另外，其他一些因素也可能引起琥珀酸水平的升高，例如肿瘤相关的炎症反应以及GABA分流，聚体的机制仍然有待进一步的研究。（如图二）
图二：导致肿瘤组织中琥珀酸浓度升高的因素
四、琥珀酸促进肿瘤发生发展的机制有哪些呢？
早在1920年Otto Warburg就曾提出过肿瘤组织中“有氧糖酵解”的概念，他认为即使是肿瘤组织血供丰富的情况下仍然以无氧糖酵解为主，因此，能量代谢的重新编辑已经成为肿瘤的新一大特征。这个理论听起来有些荒谬，但是接踵而至的研究结果逐一证实其正确性及预见性。那么，在这种假缺氧的状态下，琥珀酸浓度的升高导致肿瘤发生发展的可能机制主要有哪些呢？（如图三）
图三：琥珀酸促进肿瘤发生发展的机制
4.1假缺氧状态及HIF的稳定
假缺氧状态已经成为了癌前病变发展为进展期癌症的必经之路，这个过程被低氧诱导因子（HIF）所调控。低氧诱导因子在1992年首次被报道通过结合促红细胞生成素基因的增强子上来增强红细胞的生成。HIF是由α和β两个亚单位组成的异二聚体，且α亚单位是HIF的活性结构，目前被认为是一种转录调控因子。HIF-1α结构中有一个高度保守的脯氨酰基残端，其可以在脯氨酰羟化酶（PHD）的作用下被羟化，然后被泛素连接酶所识别，进而被分解为短肽。然而，在肿瘤组织中，异常蓄积的琥珀酸可以抑制脯氨酰羟化酶，从而抑制HIF-1α的水解，保持其稳定性进而发挥生物活性。当HIF-1α结合到目标基因的HIF反应单元上后，可以增强基因的表达，例如细胞的增殖和分化及血管的生成，这就为肿瘤的发生奠定了基础。
4.2活性氧的产生
活性氧是细胞代谢中产生的自由基的一种，其主要代表有O2-，他们在很多病理和生理过程中发挥着重要的作用，例如细胞信号传导、细胞凋亡及基因突变等等。研究结果显示，肿瘤组织中线粒体功能障碍可以引起组织活性氧蓄积，一旦胞浆中的活性氧水平达到一定的浓度后就可以氧化组蛋白氨基酸残基，引起DNA的不可逆性损伤。除此以外，肿瘤组织中因SDH突变引起的活性氧异常增高还可以通过将脯氨酰羟化酶结构中的辅因子Fe2+氧化为Fe3+来使其失活，从而引起HIF的稳定，进而引起组织基因突变。
4.3琥珀酸受体及其级联反应
GPR91是G蛋白受体家族中的一员，近年来已证实其是琥珀酸的特异性受体，通过其下游的信号传导进而发挥其在病理及病理生理方面的作用。GPR91在细胞表面有着广泛的分布及表达，例如肾脏、肝脏、脾脏以及心肌细胞等，这就为琥珀酸在血压调节、造血作用、心衰以及细胞损伤等方面的广泛研究奠定了良好的基础。那么，除了这些非肿瘤性病理过程，琥珀酸在肿瘤的发生发展中又扮演什么样的角色呢？来自国内外多个实验室的研究结果显示琥珀酸通过与其特异性受体结合后，引起下游的STAT3和 ERK1/2信号通路激活。我们知道STAT3和 ERK1/2信号通路的激活与细胞的分化、增殖、侵袭及血管的生成有着紧密的联系，因此琥珀酸在肿瘤的发生及发展中起着不可忽视的作用。
4.4肿瘤坏死因子相关蛋白1的表达及琥珀酸脱氢酶的抑制
肿瘤坏死因子相关蛋白1是热休克蛋白90的高度保守分子伴侣，已被证实在胃癌、大肠癌、甲状腺癌及乳腺癌等多种肿瘤组织中高表达。TRAP1可以通过抑制琥珀酸脱氢酶的活性来使得肿瘤组织中琥珀酸的浓度升高，异常增高的琥珀酸又可以通过稳定HIF、产生活性氧以及激活特异性受体来发货促肿瘤的作用。
五、结束语
基于以上针对机制的研究，科研工作者们旨在探索琥珀酸在代谢以外的令人惊讶的作用，促肿瘤作用只是其中一瞥。研究的目的在于通过研究其促肿瘤的机制，从而为肿瘤靶向治疗提供理论基础，为临床治疗及延缓肿瘤进展提供新的思路和视野。然而科学是无止境的，琥珀酸还有哪些鲜为人知的作用呢？更多的基于机制的进展有待进一步的科学研究。
参考文献：1.Tretter L, Patocs A and Chinopoulos C. Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis. Biochim Biophys Acta. 2016; 1857(8):1086-1101.
2.Chinopoulos C. Which way does the citric acid cycle turn during hypoxia? The critical role of alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. J Neurosci Res. 2013; 91(8):1030-1043.
3.Yang M, Soga T and Pollard PJ. Oncometabolites: linking altered metabolism with cancer. Journal of Clinical Investigation. 2013; 123(9):3652-3658.
4.Ricketts C, Woodward ER, Killick P, Morris MR, Astuti D, Latif F and Maher ER. Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2008; 100(17):1260-1262.
5.Xekouki P, Pacak K, Almeida M, Wassif CA, Rustin P, Nesterova M, de la Luz Sierra M, Matro J, Ball E, Azevedo M, Horvath A, Lyssikatos C, Quezado M, Patronas N, Ferrando B, Pasini B, et al. Succinate dehydrogenase (SDH) D subunit (SDHD) inactivation in a growth-hormone-producing pituitary tumor: a new association for SDH? J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(3):E357-366.
6.Mu X, Zhao T, Xu C, Shi W, Geng B, Shen J, Zhang C, Pan J, Yang J, Hu S, Lv Y, Wen H and You Q. Oncometabolite succinate promotes angiogenesis by upregulating VEGF expression through GPR91-mediated STAT3 and ERK activation. Oncotarget. 2017; 8:13174-13185.
7.Tohme S, Yazdani HO, Liu Y, Loughran P, van der Windt DJ, Huang H, Simmons RL, Shiva S, Tai S and Tsung A. Hypoxia mediates mitochondrial biogenesis in hepatocellular carcinoma to promote tumor growth via HMGB1 and TLR9 interaction. Hepatology. 2017.
来源：月冷清秋 免疫细胞研究bioworld
